Framework for FDA’s Real-World Evidence Program#

작성자 : 곽수영

Information#

Summary#

Introduction#

  • 2016년 12월의 21st Century Cures Act

  • FDA’s RWE Program

    • 여러 측면(multifaceted)을 다뤄야 함

    • 프로젝트 예시 제시(demonstration projects)

    • 관련 주체들의 관여 (Stakeholder engagement)

    • RWE 평가(evaluation of RWE)

      • senior leadership input에 대한 internal process

    • 아래 분야에 도움(promote)을 줌

      • 지식 공유 (shared learning) and

      • 일관성 유지(consistency in applying the framework)

Definitions of Real-World Data and Real-World Evidence#

  • RWE 정의

    • FD&C Act의 Section 505F(b)에 명시

    • 전통적인 임상시험이 아닌, 그 외의 출처로부터 얻은 약물의 용례, 잠재적인 이득 또는 위험성에 대한 데이터 로 정의함

  • Real world dat의 출처(source)와 이 data로부터 추출된(derived) 증거(evidence)를 구분하는 것은 유용함

  • 규제 관련 판단의 맥락(in the context of regulatory decision-making)에서

    • RWE의 평가

      • 증거 도출을 하는 방법론(methodologies used to generate the evidence)에 대한 평가 외에도

      • RWD의 신뢰성과 타당성(the reliability and relevance) 평가가 필요

  • RWD(Real World Data) 정의

    • 환자의 건강 상태(patient health status)/또는 의료 전달(delivery of health care)과 관련된 데이터

    • 일상적으로 수집(routinely collected)되며, 출처가 다양함

    • 예시 (Examples)

      • 전자의무기록(EHRs:Electronic Health Records)

      • 보험 청구 데이터(medical claims and billing data)

      • 제품으로부터 수집된 데이터(data from product)

      • 질환 레지스트리(disease registries)

      • 환자 생성 데이터(patient-generated data)

        • in-home use settings 포함

      • 건강 상태를 알려줄 수 있는 데이터

        • 핸드폰(mobile device)에서 수집됨

  • RWE(Real World Evidence) 정의

    • RWD 분석을 통해 도출된 의료제품(medical products) 사용의 잠재적 이점 또는 위험(potential benefits or risks)에 대한 임상적 증거(Clinical Evidence)

    • RWD source

      • 예시:registries, collection of EHRS, 청구 데이터 데이터베이스

      • RWE의 data collection, analysis infrastructure로 활용함

Clinical Trials and Observational Studies Covered by the RWE Program#

  • RWE를 활용할 수 있는 임상 연구 디자인(trial design)

    • traditional clinical trial에서 얻어진 증거는 RWE가 아님

    • hybrid or pragmatic trial designs, obesrvational studies

      • RWE 도출 가능

  • Clinical Trials

    • 한 명 이상의 피험자가 전향적으로 하나 이상의 처치에 할당되어 건강과 연관된 결과를 평가하기 위한 연구

    • A research study in which one or more human subjects are prospectively assigned to one or more interventions(which may include placebo or other control) to evaluate the effects of those interventions on health-related biomedical or behavoral outcomes

    • 전통적 임상시험 Traditional Clinical Trial

      • 엄격한 선정제외기준(restrictive eligibility criteria)

      • 실제 임상환경(routine clinical practice)과 다른 setting에서 수집됨

        • Research infrastructure 하에서 수행됨

        • data의 variability는 통제(control)하면서 data의 품질(quality)은 극대화(maximize)하기 위함

      • Randomized, double-blinid trials

        • 수행하기 위한 별도의 절차가 존재

    • Hybrid Design

      • 아래의 출처에서 추출된 RWD를 분석 및 활용

        • 청구 데이터(medical claims)

        • EHRs

        • laboratory and pharmacy databases

      • 어떤 데이터는 RWD를 활용하고 어떤 데이터는 전통적인 임상시험 setting에서 수집됨

        • 가령, 입원, 사망 관련 데이터는 RWD에서,

        • 선정 제외 기준 이나 연구 평가항목(study endpoint) 등은 지정된 인력(dedicated study personnel)이 전통적인 임상시험에서처럼 수집함

      • FDA는 이런 연구에서 수집된 data가 RWE 도출에 사용될 가능성(the potential to generate RWE)이 있다고 판단함

  • Observational Studies

    • 비개입 임상 연구 디자인(Non-interventional clinical study designs )

      • clinical trial로 간주되지 않음

    • Retrospective Observational Study

      • 과거 데이터(historical data)로부터 특정 집단(population)을 식별하고 노출/처치(exposure/treatment) 에 대해 연구하는 것

      • historical data

        • 연구 시작 전에 데이터가 생성됨

      • 평가 항목(variable)과 평가 변수(outcome)는 연구 개발 시점에 정함

    • **Prospective Observational Study

      • 연구 시작 시점에 population of interest를 정하고(identify)

        • 그 시점 이후부터 exposure/treatment and outcome data를 수집함

    • RWE를 생성할 수 있는 연구 디자인임

Scope of RWE Program Under 21st Century Cures Act#

  • Cures Act에 따라 FDA의 RWE Program에서

    • 허가받은 약물의 새 적응증(new indications)추가나 시판후 연구(postapproval study)에 사용될 RWD의 잠재적 사용(potential use)에 대해 평가되어야 함

  • RWE 생성에 사용되지 않더라도, 임상 연구의 효율성(efficiency of clinical trials) 향상을 위해 RWD 가 사용될 수 있음. 예를 들어

    • RCT에서 검정될 가설의 생성(Generating hypotheses for testing in randomized controlled trials)

    • 약물 개발 도구의 식별(identifying drug development tools)

    • 연구군(relevant population)에서의 선정제외 기준에 끼치는 영향을 평가하여 임상시험 가능성을 평가함 (Assessing trial feasibility)

      • both within a geographical area or at a particular trial site

    • 베이지안 통계 모형에서 사전확률분포를 제공(informing prior probability distributions in Bayesian statistical models)

    • 대상자 추가(enrichment) 또는 층화(stratificaiton)를 위해 예후예측 인자(prognostic indicators)나 피험자 기저 특성(baseline characteristics)의 식별

    • 지역별로 흩어진 연구 코호트의 통합(assembling geographically distributed research cohorts)

      • 가령 희귀 질환 치료를 위한 약물 개발(drug development for rare diseases or targeted therapeutics)

Current Use of RWD for Evidence Generation#

Generating Evidence Regarding Safety and Effectiveness#

  • Postmarket 연구에 FDA가 RWE를 활용한 이력은 김(long history)

    • to monitor and evaluate the safety of drug products

  • Electronic health data

    • FDA’s primary source for executing

      • pharmacopeidemiologic queries and studies

    • Sentinal System의 의료 청구 데이터와 약국 판매 기록(medical claims and pharmacy dispensing data)

  • Sentinel Initiative

    • FDA의 CDER와 CBER이 여기에 따라 safety monitoring을 수행함

    • pharmacoepdemiologic research project 계획임

    • 안전성 우려가 식별이 되면(based on the identification of a safety concern)

      • FDA가 Sentinel System을 통해 연구를 계획할 수 있음

        • 약물이 허가 받기 전이라도 가능

      • FDA는 우선, 제기된 안전성 이슈(safety question)에 대한 정보를 얻을 수 있는 질문(query)을 고안함

        • Sentinel System data parterners가 정보를 수집할 수 있는 형태로…

      • 약물 허가 후에도 안전성 이슈에 대한 연구를 FDA가 디자인할 수도 있음

  • CDER와 CBER는 Other Federal partners와 함께 pharmacoepidemiologic studies를 수행하기도 함

    • Other partners

      • Centers for Medicare & Medicaid Services

      • the Veterans Health Administration

    • CDER uses

      • the Clinical Practice Research Datalink

        • 영국(United Kingdom)의 longitudinal patient-level EHR data와 연동

      • the Centers for Disease Control and Prevention National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project

        • 약 60개의 미국 전역 병원 응급실과 연계되어 약물 남용, 오용, 그리고 자해에 사용될 가능성(potential for self-harm)을 평가함

    • CDER has created focused surveillance efforts within the

      • Sentinel System for vaccine safety, using the

        • Post-Licensure Market Rapid Immunization Safety Monitoring(PRISM) system

      • 혈액 제제(blood components and blood derived products)에 대해선

        • Blood Surveillance Continuous Active Surveillance Network(BloodSCAN)

      • 2017년에 the Sentinel Biologics Effectiveness adn Safety(BEST) system을 시작함

        • Sentinel Initiative and other evidence generation program이 확대된 것

        • 새로운 data source 추가

          • EHR and medical claims data

          • new analytic tools

          • new collaborating institutions

  • 유효성 관련 결정(effectiveness determinations)에 RWE 사용은 훨씬 제한적임

    • CBER에서는 CMS data를 활용하여 백신의 예방효과를 비교한 적 있음

Supporting FDA’s Regulatory Decisions of Effectiveness#

  • FDA가 주로 암 연구(oncology)와 희귀 질환에 대해 RWE를 약물 승인 자료로 수용한 적이 있음

    • single-arm interventional trial 결과에 근거하여 승인이 내려짐

      • 평행 대조군(parallel assignment of control arm) 사용이 비윤리적이거나 적용가능하지 않음

  • The supportive RWE

    • 차트 검토, expanded access 등에서 추출된 historical response rate등으로 구성되었음

  • Blincyto(blinatumomab)

    • 단일군 시험 결과로 최초에 신속 허가(accelerated approval)를 받음

    • 적응증은 급성 백혈병(Philadelphia chromosome-negative relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukema)의 치료

    • 단일군 연구에서의 Comple remession(CR)과 이 CR의 유지기간(duration of CR)에 근거하여 허가를 받음

      • 이 때 response rate을 EU와 U.S. 임상연구에서의 2000 명 이상 환자에서 추출된 비교가능한(comparable) 694명의 data와 비교함

    • 임상적 이점(the clinical benefit)을 확인하기 위한 추가 RCT를 FDA가 요구함

  • Trials Generating RWE

    • Randomized trial using RWD to asess dose response

      • ADAPTABLE(Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness)

        • NCT02697916

      • pragmatic 임상 시험임

      • 아스피린 용량 81 mg , 325 mg을 비교함

        • 심근경색(myocardial infarction) 이력 또는 동맥경화성 심혈관 심장병 병력에 따라 20,000 명의 환자들을 무작위배정함

      • National Patient-Centered Clinical Research Network(PCORnet)을 통해 잠재적 참여대상자(potential participants)를 식별하는 데 전자 알고리즘(electronic algorithms)을 사용함

      • dose 결정 외에는 일반적인 임상 치료(routine clinical care)를 받게 됨

      • EHR과 청구 데이터(PCORnet을 활용)로 1차 평가변수(primary endpoint)를 얻음(capture)

        • primary endpoint

          • death,

          • hospitalization for non-fatal myocardial infarction or non-fatal stroke

        • secondary endpoint

          • coronary revascularization procedures

          • hospitalization for serious bleeding

          • other patient reported outcomes

    • Randomized trial using an established registry

      • VALIDATE-SWEDHEART(The Bivalirudin versus Heparin in ST-Segment and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction in Patients on Modern Antiplatelet Therapy in the Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Casre in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies Registry Trial)

        • NCT02311231

      • Registry-based, multicenter trial

      • 환자들은 percutaneous coronary intervention 동안 bivalirudin 또는 heparin 복용을 하는 것에 무작위배정 됨

      • The Composite Endpoint

        • 심근경색, all-cause mortality, 6개월 시점의 major bleeding

      • 스웨덴 레지스트리 플랫폼 사용

        • 국가 단위(national population-based)

        • for

          • continuous enrollment

          • randomization

          • data collection

          • follow-up

Trial Designs Using RWD to Generate Evidence#

  • Randomized Controlled Trials Integrated into Health Care Systems

    • 의료 시스템(health care system)에 임상시험이 통합되어 실제 임상(clinical practice)에서의 결과(outcome)를 얻는 시도는 예전에도 있었음

      • 1980년대 말, 이탈리아의 연구자들이 급성 심근경색 연구를 함

        • 11,712 환자들을 표준 치료 또는 표준 치료 + streptokinase 정맥 투여를 받는 것으로 무작위배정함

        • clinical practice와 clinical research로 연구가 나뉘는 것을 막고자 함

    • 임상시험(clinical trial)이 의료 시스템에 통합되는 것은 가능하며, pragmatic elements를 포함할 수 있음

    • Trial Integration

      • RWD를 활용하여 연구 결과의 수집(collection of outcomes)과 serious adverse event 수집을 용이하게 해야 함

    • 위의 Trials Generating RWE

      • RWD를 사용하여 약물의 potential benefits or risks에 대한 증거를 얻은 시험들의 예시를 제시하고 있음

      • 공통점(share certain characteristics)

        • RWD sources를 통해 잘 포착될(well captured) 수 있음

          • less diagnostic variability 때문에…

  • Observational Studies Using RWD to Generate RWE

    • Observational Studies

      • 무작위 할당(random assignment)이 아닌, 의사의 판단으로 치료가 결정됨

        • 유효성 판정(effectiveness decisions)에 대한 인과성 추론(causal inference)을 어렵게 함

    • 무작위배정(Randomization)

      • 각 연구군에서 목표한 결과(targeted outcome)에 대한 risk factor의 균형을 맞춰줌

        • 처치 할당의 편향을 막아(prevent bias in allocation of the intervention)주기 때문임

      • 약물 사용(medication use)과 치료 결과(health care outcomes) 사이의 인과 관계(causal relationship)을 세우는 데 중요한 요소임

    • RCT 연구에서 얻은 효과의 증거가 더 강력

      • 관찰 연구에서 얻은 효과가 무작위 연구에서 재현되지 않거나 효과 크기가 다른 경우가 있음

    • FDA는 관찰 연구로부터 얻은 결과들로 무작위시험 결과를 재현하기 위한 엄격한 디자인과 통계적 방법론에 대해 알고 있음

      • Fralick et al. 2017

        • RCT 결과와 관찰연구 결과를 후향적으로 문헌고찰(retrospective review of the literature) 하는 것은 두 방식의 차이에 대한 요약(single summarazation of the differences)은 할 수 있지만, individual real-world data analyses의 타당성에 대해선 거의 정보를 제공하지 못함

        • 의미 있는 기저치(meaningful baseline)를 세우려면, FDA는 많은 RCT 결과와 전향적으로 디자인한 비무작위 분석(prospectively designed, nonrondomized analysis) 결과를 대조하여, 엄격한 역학적 원칙에 따라 평가를 해야 함 (To establish a meaningful baseline, the FDA will need many sets of randomized clinical trials with prospectively designed, nonrandomized analyses to match the populations included in randomized clinical trials across a range of clinical questions, each investigated with a set of designs and methods following rigorous epidemiologic principles)

      • RWE 프로그램에 따라, FDA는 관찰 연구가 약품 유효성의 증거에 어느 정도 기여할 수 있을 지 평가할 것임 

        • 잘 고안된 관찰연구에서 RCT 결과를 재현하려고 하는 것이 도움이 될 것임