Real-World Evidence: Considerations Regarding Non-Interventional Studies for Drug and Biological Products Guidance for Industry#

목차#

  1. Introduction

  2. Background

  3. Consierations for Non-Interventional Studies

  4. Reference

Introduction#

본 가이드라인은 약물의 효과에 대한 실질적 증거 및(또는) 안정성에 대한 증거를 입증하고자 FDA에 Non-Interventional Study (혹은 Observational Study)를 제출하는 것을 고려하는 Sponsor와 Reseacher가 Non-Interventional Study를 제안할 때 고려해야 할 설계 및 분석과 관련된 속성을 설명함.

Non-Interventional Study?#

환자가 정해진 프로토콜에 따라 특정 중재(처치)를 할당받는 것이 아니라, 일상적인 의료 관행에서 시장에 출시된 관심 약물을 투여받는 유형의 연구

예시)

  • Observational Cohort studies

  • Case-control studies

  • Self-controlled studies

※ 참고: Reflection Paper on Use of Real World Data in Non-Interventional Studies to Generate Real-World Evidence

Non-Interventional Study에 사용되는 Real-World Data의 신뢰성과 관련성#

  • 신뢰성(reliability)

    • 정확성(accuracy)

    • 완전성(completeness)

    • 추적성(traceability): the method that allows for knowledge of data provenance

  • 관련성(relevance)

    • 주요 연구 변수(노출, 결과, 공변량)에 대한 데이터의 가용성

    • 연구를 위한 충분한 수의 대표 환자(representative patients)

이 두 가지 요소들은

  • 적절한 인과 추론을 만드는데 중요함.

  • Label Change를 지원하거나 안전 문제를 해결하기 위해 Real-World Evidence를 생성하는데 사용할 수 있는 데이터의 적합성을 확립하는데 필수적임.

Non-Interventional Study의 설계 단계의 이슈#

FDA는 앞서 다음과 같은 가이드라인들을 제시했었음.

제시된 가이드라인들에서 논의된 2가지 이슈

  1. 연구 설계 및 수행의 prespecification

  2. FDA와 조기에 협력하는 것

  • 이 2가지 이슈는 제안된 적응증(indication)에 대한 연구 질문을 다루기 위해 Non-Interventional Study 설계를 사용하는 것이 적절한지 여부를 판단하는데 중요함.

유의사항#

  • 일반적으로 FDA 지침 문서는 법적으로 집행 가능한 책임을 설정하지 않음.

  • 주제에 대한 기관의 현재 생각을 설명하며 특정 규제 또는 법적 요구 사항이 인용되지 않는 한 권장사항으로만 간주되어야 함.

  • 기관 지침에서 ‘해야 한다’(should)는 단어의 사용은 무언가를 제안하거나 권장하지만 요구 사항은 아니라는 것을 의미함.

Background#

  • 약물에 대한 임상 연구를 수행하는 목적
    : 다른 영향 요소(질병 과정에서의 자발적인 변화, 플라시보 효과, 편향된 관찰 등)로부터 약물의 효과를 구별하는 것

  • Non-interventional Study에 의존할 때, 다음 두 경우에 영향을 받는 추정치를 기반으로 하는 경우 도출된 추론이 부정확할 수 있음.

    1. confounding (교란 요인)
      예시)

      • 비교할 수 없는 치료 그룹

    2. other forms of bias
      예시)

      • 연구 대상 환자를 선정하는 방법

      • 결과를 평가하기 위한 추적 기간이 잘못된 경우

      • 노출 환자와 노출되지 않은 환자에서 결과를 측정하는 정확도가 다른 경우

      • 주요 변수에 대한 데이터가 무작위로 누락된 경우

    ※ 참고: Bias and Confounding

  • 이러한 두 요소의 존재를 식별하고 해결하는 것은 Non-Interventional Study를 계획하고 수행할 때 중요함.
    \(\rightarrow\) 제품의 안전성과 효율성에 따라 규제 결정을 뒷받침하는 연구를 위한 Non-Interventional Study를 선택하기 전에 sponsor와 researcher는 연구 설계와 수행을 통해 진실된 치료 효과와 다른 영향을 구별할 수 있는 가능성이 얼마나 되는지를 고려해야 함.

※ 본 지침의 나머지 부분은 후원자가 규제 의사 결정을 위해 Non-Interventional Study를 사용할 때 일반적으로 발생하는 과제를 식별하고 해결하는 데 도움을 주며, 후원자가 사전 지정된 프로토콜 및 통계 분석 계획(SAP)을 개발하기 전에 고려해야 할 주제를 포함함.

Considerations for Non-Interventional Studies#

Overview#

  • Sponsor가 이러한 유형의 연구를 사용하여 효과에 대한 실질적 증거 및/또는 안전성에 대한 증거를 입증할 때 고려해야 하는 Non-Interventional Study를 설계 및 분석의 중요한 속성을 설명함.

  • 이 지침에 언급되지 않은 다른 속성도 특정 연구에 중요할 수 있음.

  • FDA는 Sponsor가 Non-Interventional Study를 설계하는 초기 단계에서 기관과 협력하고 연구의 설계 및 제안된 수행과 관련된 기대치를 명확히 하는 데 필요한 충분한 정보를 제공할 것을 강력히 권장함.

  • 설명된 모든 속성에 대한 자세한 정보를 FDA와 조기에 협력할 때 사용할 수 없거나 포함하는 것이 실행 가능하지 않을 수 있지만, Non-Interventional Study 설계에 대한 성공적인 제안서는 해당되는 경우 아래에 나열된 각 요소를 만족스럽게 다루어야 함.

  • 사용 가능한 데이터 소스가 이러한 각 속성을 만족스럽게 다룰 수 있는 제안을 지원하지 않는 경우 대체 연구 설계를 고려해야 함.

Summary of the Proposed Approach#

  • Sponsor는

    • 연구 수행을 시작하기 전에 관심 있는 연구 질문 및 연구 설계의 근거를 포함하여 연구 프로토콜을 마무리해야 함.

    • 제안된 접근 방식을 결정하기 전에 고려한 대체 연구 접근 방식과 후보 데이터 소스를 간략히 요약해야 함.

    • 대체 접근 방식(예: 무작위 시험, 단일군 시험)이 특정 연구 질문에 답하는 데 왜 실행 가능하지 않았는지 논의해야 함.

      • 이때, 관심 있는 약물의 사용과 관심있는 결과에 대한 심층적인 이해와 제안된 연구 모집단에서 exposure, outcome과 relevant covariates(관련 공변량)의 체계적이고 정확하게 수집하는 과정을 반영해야 함.

FDA가 Non-Interventional Study에 대한 제안을 평가할 수 있도록 하기 위해 Sponsor는 아래에 나열된 각 연구 속성에 대한 정보를 제공해야 함.

  • 연구 질문(연구 목적) 및 가설

  • 제안된 Non-Interventional Study 설계를 사용하는 근거

  • 연구 설계 선택
    (예: 코호트, 사례 대조, 자기 통제)

  • 연구 목적 및 가설을 다루기 위한 데이터 소스 선택 제안, 고려된 대체 데이터 소스

  • 제기된 연구 질문을 다루고 치료군의 결과의 평가 없이 잠재적 연구의 통계적 Precision를 추정하기 위해 수행된 예비 또는 타당성 연구 결과

  • 인과 추론을 뒷받침하고 confounding 및 other forms of bias를 해결하기 위한 제안된 접근 방식
    (예: 대상 시험 에뮬레이션 또는 기타 개념적 접근 방식)

  • 윤리적 고려 사항(예: 인간 피험자 보호와 관련된 문제)을 해결하는 방법에 대한 설명

Study Design#

지정된 연구 질문을 기반으로 Sponsor는 연구 설계 요소를 개발해야 함.

각 프로토콜은 아래에 나열된 각 중요 요소를 간결하게 설명해야 함.

  • 전반적인 연구 설계를 설명하는 스키마와 이론화된 인과 관계를 명시하는 인과 관계 다이어그램
    (예: 방향성 비순환 그래프(DAG), 단일 세계 개입 그래프(SWIG))

  • 출처 모집단 (Source Population, 연구 모집단이 추출될 모집단)

  • 적격 기준 및 연구 모집단 (분석이 수행될 모집단)

  • 주요 관심 변수에 대한 개념적 및 운영적 정의(Conceptual and operational definitions)와 관련 운영적 정의에 대한 검증 노력의 상태 (해당하는 경우)

    • Conceptual Definitions: 연구 구성 요소(예: 노출, 결과, 공변량) 또는 특징을 일반적 또는 질적 용어를 설명

    • Operational Definitions: 연구자가 특정 연구에서 구성 요소를 측정하기 위해 따르는 데이터별 작업 또는 절차

  • 관련 공변량(Relevant covariates, 예: 수반 치료) 및 잠재적 편향을 해결하기 위한 대응 전략

  • 모든 연구군에 대한 index date (time zero) 및 immortal time과 관련된 문제로 인해 도입된 잠재적 편향을 해결하기 위한 전략을 포함한 index date 할당 접근 방식

    • Index Date (time zero): 적격 기준을 충족하고 의도된 치료 전략에 배정되는 시간이며, 여기에는 치료가 전혀 없을 수도 있음.

    • Immortal Time: 참가자가 결과 사건에 대한 평가를 받기 위해 “생존”해야 하는 연구의 후속 시간

  • 추적(follow-up) (위험) 기간의 시작 및 종료, 검열에 대한 계획된 접근 방식 및 추적에 대한 예상 손실(감염성 환자의 고갈 포함)

Data Sources#

  • Sponsor는

    • 제안된 데이터 소스가 특정 가설 및 연구 질문을 해결하는 데 적절함을 입증해야 함.

    • Non-Interventional Study 설계에 사용된 데이터 소스는 종종 연구 이외의 목적으로 생성되기 때문에 이러한 데이터 소스의 잠재적 한계를 이해하고 해당 한계를 해결할 수 있는지 또는 다른 데이터 소스를 활용해야 하는지 여부를 판단하는 것이 중요함.

각 프로토콜 또는 수반 문서는 아래 나열된 각 요소를 간략하게 설명해야 함.

  • 제안된 데이터 소스에 대한 설명, 원래 데이터 수집 방법 포함

  • 데이터 소스 선택의 근거

  • 관심 있는 약물-결과 연관성에 대한 데이터의 관련성

  • 관련 교란 요인(confounding factors)에 대한 정보의 적절성

  • 데이터 신뢰성에 대한 사용 가능한 정보(소스 데이터에서 수집하는 방법 포함)

  • 다양한 소스에서 데이터를 공유하기 위한 표준 구조를 제공하는 데 사용되는 일반적인 데이터 모델에 대한 설명과 특정 모델을 선택한 이유

  • 주요 데이터 요소에 대한 평가 시기와 이러한 주요 데이터 요소의 완전성(completeness)에 대한 사용 가능한 정보

  • 주요 변수의 운영적 정의에 따라 제안된 코딩이 적절한 이유에 대한 설명

  • 대상 환자 집단에 대한 데이터의 적절성

  • 추출된 원래 소스 데이터에서 수행될 품질 보증 활동

  • 해당되는 경우 다른 데이터 소스에 대한 기존 또는 잠재적 링크
    (예: EHR 및 청구 데이터베이스의 데이터 병합, 결과를 확인하기 위해 RWD 소스를 사망률 데이터베이스에 연결)

  • 해당되는 경우 추가 데이터 수집 계획

Analytic Apporach#

사전 지정된 SAP(Statistical Analysis Plan)는 특정 연구 목표를 다루고 1차 분석과 2차 분석을 자세히 설명해야 함.

  • 표본 크기 계산 및 예상 운영 특성(예: 통계적 검정력)을 포함한 실행 가능성 평가

  • 추정치의 지정(specification of estimand, 예: 동시 사건 처리 및 검열 규칙)을 포함한 치료 효과를 평가하는 데 사용된 통계적 접근 방식 또는 방법

    • estimand: 연구 목표에 의해 제기된 관심 과학적 질문을 해결하기 위한 추정 대상

  • 측정되지 않은 교란 요인의 평가를 포함하여 잠재적 교란 요인을 설명하기 위한 특정 접근 방식

  • 인과 경로에서 중간 변수의 잠재적 과조정 평가

  • (해당되는 경우) 하위 그룹 분석에 대한 접근 방식 및 근거

  • 비교된 그룹 간 결과의 불평등한 탐지 가능성을 해결하기 위한 접근 방식
    (예: 차등 감시 또는 차등 오분류)

  • 노출을 유발하는 결과의 조기 발현 가능성을 평가하기 위한 접근 방식
    (예: 역인과성)

  • 누락 또는 오분류된 데이터 처리 접근 방식

  • 다중성 처리 접근 방식
    (예: 다중 노출 또는 다중 노출 분석을 포함한 다중 통계적 검정으로 인한 type 1 error의 가능한 인플레이션)

  • 계획된 민감도 분석에 대한 설명, 변경이 제안된 요인과 그러한 변경의 근거에 대한 세부 정보 포함

Reference#